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邵峰:细胞内细菌与受体斗争的观察者(图)
//www.workercn.cn2016-05-20来源: 科技日报
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略长的头发,蓝条纹衬衫,微胖的身材,邵峰看上去比照片上要年轻。

  他是中国最年轻的院士,被美国科学院院士霍华德·休斯医学研究所的科研副总裁Jack Dixon 评价为“无论以哪种标准,他都是一颗学术明星。”

  2005年至今,邵峰团队取得了一系列国际一流的原创性成果,其中有9篇论文在《自然》《科学》《细胞》等三大国际顶尖杂志上发表。他发表的科研文章,在其领域内极少有人与之媲美。

  揭示一种全新致病机理

  邵峰的实验室在北生所的三楼,大门正对着的,是学生的办公室,穿过中间狭窄的通道,里面大约只有4平方米的小屋,就是邵峰的办公室。邵峰的办公室很简单。除办公桌和电脑外,还有一张不大的书架,上面散落着几本书,还有一副破旧的乒乓球拍。

  “我们最初的研究领域主要是病原细菌感染机制。”看记者有些茫然,邵峰耐心地从最基础的概念开始介绍。

  病原微生物主要包括细菌、病毒和真菌。邵峰最初的研究对象就是细菌,它是引起很多感染性疾病的元凶。伤寒、疟疾、结核等均由细菌感染所致。“细菌就像是一个魔鬼,它侵入机体的目的是要生存,但机体在细菌入侵时是会启动一个免疫反应的。”邵峰说,“细菌也知道你想要消灭它,它也会采取措施。我们研究的就是细菌怎样抑制机体启动的防御清除反应。”

  2007年,邵峰在《科学》上发表文章,揭示了一种在动植物界都非常保守的病原细菌拮抗宿主细胞免疫信号通路的机理,这种机理也颠覆了20多年来科学界对蛋白质“磷酸化和去磷酸化”是可逆调节的认识。

  2010年的邵峰又在《科学》杂志上发表文章报道了病原细菌效应蛋白通过直接修饰并失活宿主细胞中的泛素和泛素类蛋白,从而导致宿主泛素信号系统发生全面功能紊乱。业内评价称,这一发现完全出乎国际同行的意料,揭示了另一种全新的致病机制。

  后来他又在《自然》和《细胞》杂志上发表多篇报道病原菌致病机制的原创性发现。“在这些系列的研究成果后我们提炼出一个概念:病原细菌在进攻时会对宿主内的一些关键蛋白做些小小的修饰,比如在其关键部位加些小基团,让它们失去启动免疫反应的功能。”邵峰说。

  从细菌到受体进入细胞内战场

  “做这些挺好的,在学术上确实有很多创新的地方,但对医学和药物开发的作用有限。”邵峰坦言,和病毒感染不同,绝大部分细菌是可以通过抗生素来控制的。从2008年开始,邵峰团队的研究对象从细菌变成天然免疫反应的机理。

  免疫反应分两步,第一步是原位清除,表现为发烧发炎,第二步需要几个月时间来产生抗体。“天然免疫反应的第一步是要知道细菌来了,我们把最先感知到细菌的蛋白质称为感知蛋白或受体蛋白。”邵峰说,此前这方面的研究主要集中在细胞膜上的一类天然免疫受体,发现这类受体的研究曾获得2011年的诺贝尔奖。

  “但是很大一部分细菌是会越过细胞膜进入到细胞质里面的,我们想,在细胞里面的这个战场,应该会有许多故事,但当时这方面的研究几乎空白。”邵峰说。

  “近几年我们的研究进展非常快,可以说是走在了国际同行的最前面。”谈到成果,邵峰不谦虚。

  “我们找到了三种位于细胞里面的可以识别细菌的感知或受体蛋白,通俗来讲,就是三种能侦查不同细菌或是细菌不同成分的哨兵。”很奇怪,不善言谈的邵峰可以将高冷的生物学讲得有声有色。在他的描述里,你好像能看到一场惨烈的战争正在发生。

  2011年他们找到第一类哨兵,他们可以抓住细菌的鞭毛。“细菌的鞭毛像是尾巴,这类哨兵通过感知到鞭毛,然后启动下游细胞水平的免疫反应。”邵峰说,报道这一机理的《自然》文章迄今已被引用400多次,成为了高引用率文章。

  细菌分泌的毒素会进到细胞里面搞破坏,第二种哨兵可以根据破坏后的现场判断出细菌来了。“你可以把细胞看成院子,院子里面的房子是细胞核,细胞核里就是基因。”邵峰说,比方说,你虽然没有亲眼见到闯入院子的坏人,但是看到院子里的树倒了,菜园子一片狼藉,你就知道坏人来过。

  “这个哨兵很有意思。它和一种遗传突变导致的自身炎症性疾病家族性地中海热密切相关。发生突变后,哨兵在没有坏人来的时候也会进入警备状态,启动免疫反应,所以病人就会周期性发热。”邵峰说,这一成果发表后,有不少关心这个疾病的普通人给他发邮件询问更详细的研究进展。

  第三种哨兵可以识别革兰氏阴性菌细胞壁里的内毒素,然后直接启动细胞水平免疫反应。这项成果对于目前尚无有效疗法的败血症有重大意义。简单来讲,如果引起痢疾的细菌在肠道没有被控制住,进入全身,然后全身细胞都启动了这种免疫反应,就会诱发败血症。“我们在以小鼠为模型的实验中发现,如果去除能识别内毒素的这个哨兵,小鼠在注射大量细菌或内毒素后就不会发生败血症。”邵峰说。

  听邵峰讲,像是听故事,云淡风轻。但其实,分子水平上的“战争”异常复杂。针对机理尚不清楚的生物学现象,大胆假设,小心求证,邵峰坚持不懈地进行各种可能尝试,直到清晰地阐明细菌入侵与人体免疫在分子层面的机理。

  这些科研成果均在国际同行中引起重大反响,几乎每篇文章都被诸多国际权威期刊列为研究亮点,或作精彩点评;邵峰因此经常被重要国际学术会议邀请作学术成果报告。“我几乎每周都会收到国内外同行的邮件,或是寻求科研合作,或是索要相关实验材料。”

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